Одним из авторов статьи стала студентка 2 года магистратуры кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ Анастасия Князева. Она рассказала о значимости исследования для мировой науки и ее собственной работе в лаборатории.
«Компьютеры стали неотъемлемой частью нашей повседневной жизни и приобрели большое значение для развития науки. Любое направление современной биологии не может развиваться без внедрения компьютерных технологий, которые стали незаменимым звеном в задачах разработки кандидатов лекарственных средств, в установлении родства биологических видов и определения принадлежности неизвестных организмов к определенным группам, создании общей системы живого мира, расшифровки изображений, полученных с электронных микроскопов установления молекулярных структур методами ЯМР и т. д.
Одним из направлений, развитие которого стало возможно благодаря прогрессу вычислительных мощностей, является структурная биология. Она изучает механизмы жизни на уровне отдельных молекул и их групп, фокусируясь на определении пространственной структуры этих структур и их движениях. На этом уровне — уровне отдельных молекул и атомов — биологические системы описываются с помощью законов физики (квантовой и классической механики) и физической химии. Поэтому научные группы, работающие в этой области, представлены в разных подразделениях университета: на биологическом, химическом и физическом факультетах.
Основные методы структурной биологии можно подразделить в соответствии с этими двумя задачами на две группы: методы, изучающие статические структуры (один кадр из жизни молекулы), и методы, изучающие движения. Проблема состоит в том, что вторые методы не «видят» молекулы целиком, а лишь косвенно описывают относительные внутренние перемещения. И уникальная задача компьютерного моделирования состоит в том, чтобы связать эти группы методов, предлагая модель, которая согласовывалась бы и с динамическими, и со статическими данными и описывала бы механизмы, лежащие в основе биологических систем и жизни в целом. Такие компьютерные «мостики» называют методом молекулярного моделирования. Кроме возможности связывать разные данные в единую модель, с помощью вычислений можно предсказывать структуры по данным о их движениях или по структурам их молекул-партнеров и, наоборот, предсказывать динамику исходя из «замороженной» структуры. Эти задачи требуют больших вычислительных мощностей, а некоторые задачи требуют суперкомпьютерных расчетов. Нередко очень полезным является применение искусственного интеллекта, например, прорывной технологией оказалось компьютерное предсказание пространственной структуры белков по их первичной структуре (последовательности аминокислот).
Наша группа интегративной биологии биологического факультета МГУ применила суперкомпьютерные технологии в попытке расшифровать механизмы функционирования генома в живых клетках.
Проводя вычислительные эксперименты на атомистическом уровне ученые смоделировали движения ДНК в геноме, тем самым внесли значительный вклад в более глубокое понимание этого процесса.
В работе использовались суперкомпьютерные расчеты систем размером в несколько сотен тысяч атомов. Алгоритм программы должен был совершить около 10 миллиардов шагов. Моделирование каждой системы заняло около 250 дней непрерывного расчета. Подобные расчеты стали возможными, в частности, благодаря быстрому развитию технологий параллельных и массивно параллельных суперкомпьютерных расчетов с использованием графических процессоров."
Директор Научно-исследовательского вычислительного центра МГУ член корреспондент РАН Владимир Воеводин пояснил, что «адаптация вычислительных алгоритмов для расчетов на графических процессорах и продолжающийся рост вычислительной мощности суперкомпьютерных систем открывают качественно новые возможности для исследований в области молекулярного моделирования. Наши оценки производительности расчетов, проведенные совместно с сотрудниками биологического факультета МГУ, показывают, что скорость вычислений в расчете на один узел суперкомпьютера „Ломоносов-2“ возросла в пять раз за время последней модернизации, и процесс развития суперкомпьютерного комплекса МГУ необходимо продолжать и далее».
Как известно, генетическая информация в клетке хранится в форме хроматина — комплекса ДНК и белков. На нижнем уровне организации эти комплексы представлены нуклеосомами — белковыми дисками, на которые намотаны два не полных витка ДНК. Для «прочтения» генетической информации требуется перемещение и разборка нуклеосом путем раскручивания ДНК. Как именно происходят движения ДНК в нуклеосоме оставалось неясным.
В исследовании была смоделирована молекулярная динамика нуклеосом на рекордных для метода временах (до 15 микросекунд) и получена траектория с важными движениями ДНК.
«Суперкомпьютер позволяет просчитать взаимодействия между атомами и с помощью метода молекулярной динамики предсказывать поведение молекул во времени. Можно сказать, что молекулярно-динамические расчеты на суперкомпьютере — это своего рода вычислительный микроскоп, который дает возможность рассмотреть механизмы движения ДНК в геноме», — рассказал главный автор исследования, ведущий научный сотрудник кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ Алексей Шайтан.
В работе удалось наблюдать откручивание ДНК от нуклеосомы, а также зафиксировать процессы деформации ДНК, позволяющие ей скользить вдоль белкового ядра.
«Долгое время оставалось неясным, каким образом ДНК может скользить вдоль нуклеосом. Двойная спираль ДНК подобна винту, предполагается, что она может одновременно скользить и прокручиваться вдоль поверхности белка, однако детали этого гипотетического процесса оставались непонятными. Нам удалось показать, что, благодаря локальным деформациям ДНК и белков гистонов, этот процесс может происходить поэтапно. Сначала прокручивается одна часть ДНК, а затем следующая. Своего рода гусенично-винтовой механизм», — добавил Алексей Шайтан.
В работе были охарактеризованы детали процесса отворачивания ДНК, обнаружена белковая «застежка», которая удерживает ДНК в закрученном состоянии и «ловит» открученную ДНК. Удалось определить барьеры откручивания, формируемые группами контактов ДНК и гистоновых белков, и соответствующие барьерам этапы откручивания. Одна из частей работы посвящена предсказанию формы и длины нитей хроматина, формируемых нуклеосомами в разных отвернутых состояниях.
Старший научный сотрудник биологического факультета Григорий Армеев отметил, что «методами мультимасштабного моделирования удалось показать, что дыхание ДНК в нуклеосомах может значительным образом влиять на структуру хроматина».
По словам Анастасии Князевой, была проделана большая работа не только по моделированию динамики нуклеосом, но и по созданию мощной системы алгоритмов для разностороннего анализа их динамики. «Это помогло описать свойства универсальной частицы, но мы знаем, что в хроматине происходит появление меток на нуклеосомах, изменяющие функционирование генов тем или иным способом. В аспирантуре я планирую изучать действие таких меток на динамику хроматина с применением разработанных алгоритмов», — заключила Анастасия.