Ученые биологического и химического факультетов МГУ сделали важное открытие, касающееся сложной связи между делением соматических клеток, обменом веществ и функцией теломеразной РНК. Было показано, что теломеразная РНК человека содержит последовательность, кодирующую белок hTERP. Исследование функции этого белка показало, что hTERP влияет на процесс деления клеток и их протеостаз — механизм, поддерживающий баланс белков в клетках. При сравнении клеток, содержащих hTERP с клетками, в которых этого белка нет, обнаружены значительные различия в механизмах, регулирующих биосинтез белка и поддержание его стабильности. Новые аспекты функциональной роли белка hTERP в поддержании пролиферации и протеостаза клеток были представлены на VI Международной конференции «Постгеном'2024», прошедшей с 29 октября по 2 ноября 2024 года в Подмосковье. Работы были выполнены в рамках деятельности НОШ МГУ «Биология».
Теломеры — это важные последовательности ДНК, которые защищают концевые участки хромосом и не позволяют распознать их как поврежденную ДНК. При каждом делении клетки теломеры немного укорачиваются. Это может постепенно привести к клеточному старению — состоянию, когда клетки перестают делиться, чтобы защититься от возможных сбоев в работе из-за мутаций. В стволовых клетках работает фермент под названием теломераза, который способен удлинять теломеры и тем самым продлевать жизнь организма. Однако слишком активная теломераза может способствовать бесконечному делению раковых клеток, что приводит к образованию опухолей. Активность теломеразы обеспечивают два ее основных компонента: теломеразная обратная транскриптаза (hTERT), которая синтезирует теломерные повторы, и теломеразная РНК (hTERC), которая используется в качестве матрицы.
«Теломеразная активность обнаруживается в клетках при наличии обоих компонентов теломеразного комплекса и определяется присутствием теломеразной обратной транскриптазы. При этом известно, что теломеразная РНК присутствует во всех клетках организма вне зависимости, активна в них теломераза или нет. Мы заинтересовались этим фактом и решили выяснить, зачем клеткам нужна теломеразная РНК, — объясняет Мария Рубцова, профессор кафедры химии природных соединений химического факультета МГУ. — Оказалось, что теломеразная РНК кодирует белок hTERP, который помогает клеткам пережить стрессовые условия». Теломеразная РНК является бифункциональной и, когда клетке нужно делиться и активировать теломеразу, она функционирует как РНК, а когда активной теломеразы нет — кодирует белок.
Для изучения функциональной роли белка hTERP были созданы клетки, в которых этот белок отсутствует. В результате экспериментов выяснилось, что в этих клетках активируются процессы, ответственные за синтез белков, их структурирование и разрушение (что характерно для активно делящихся клеток). «Мы обнаружили, что в клетках без hTERP происходит активация аутофагии — процесса переваривания нефункциональных белков», — подчеркивает Мария Рубцова.
Ученым удалось получить мышей, у которых содержание TERP должно быть повышено. «Мы наблюдаем удивительную картину серьезных нарушений в клеточных структурах ооцитов. Мутации в теломеразной РНК приводят к увеличению количества центров организации микротрубочек, определяющих процессы деления клеток. Подобные явления были описаны ранее, когда в клетках ингибировали процесс аутофагии», — отмечает Денис Никишин, доцент кафедры эмбриологии биологического факультета МГУ. Примечательно, что отсутствие TERPприводит к активации аутофагии в клетках человека, а увеличение эффективности синтеза TERP в мышах ингибирует этот процесс.
Изучение компонентов теломеразы и их влияния на клеточную пролиферацию является важной частью понимания клеточной биологии, а также механизмов, лежащих в основе как долголетия, так и развития онкологических процессов. По мере того, как ученые раскрывают молекулярные механизмы действия компонентов теломеразы, открываются новые терапевтические возможности, которые могут предложить пути решения для серьезных проблем со здоровьем, связанных с процессами старения, репродукции и онкологии.
Теломеры — это важные последовательности ДНК, которые защищают концевые участки хромосом и не позволяют распознать их как поврежденную ДНК. При каждом делении клетки теломеры немного укорачиваются. Это может постепенно привести к клеточному старению — состоянию, когда клетки перестают делиться, чтобы защититься от возможных сбоев в работе из-за мутаций. В стволовых клетках работает фермент под названием теломераза, который способен удлинять теломеры и тем самым продлевать жизнь организма. Однако слишком активная теломераза может способствовать бесконечному делению раковых клеток, что приводит к образованию опухолей. Активность теломеразы обеспечивают два ее основных компонента: теломеразная обратная транскриптаза (hTERT), которая синтезирует теломерные повторы, и теломеразная РНК (hTERC), которая используется в качестве матрицы.
«Теломеразная активность обнаруживается в клетках при наличии обоих компонентов теломеразного комплекса и определяется присутствием теломеразной обратной транскриптазы. При этом известно, что теломеразная РНК присутствует во всех клетках организма вне зависимости, активна в них теломераза или нет. Мы заинтересовались этим фактом и решили выяснить, зачем клеткам нужна теломеразная РНК, — объясняет Мария Рубцова, профессор кафедры химии природных соединений химического факультета МГУ. — Оказалось, что теломеразная РНК кодирует белок hTERP, который помогает клеткам пережить стрессовые условия». Теломеразная РНК является бифункциональной и, когда клетке нужно делиться и активировать теломеразу, она функционирует как РНК, а когда активной теломеразы нет — кодирует белок.
Для изучения функциональной роли белка hTERP были созданы клетки, в которых этот белок отсутствует. В результате экспериментов выяснилось, что в этих клетках активируются процессы, ответственные за синтез белков, их структурирование и разрушение (что характерно для активно делящихся клеток). «Мы обнаружили, что в клетках без hTERP происходит активация аутофагии — процесса переваривания нефункциональных белков», — подчеркивает Мария Рубцова.
Ученым удалось получить мышей, у которых содержание TERP должно быть повышено. «Мы наблюдаем удивительную картину серьезных нарушений в клеточных структурах ооцитов. Мутации в теломеразной РНК приводят к увеличению количества центров организации микротрубочек, определяющих процессы деления клеток. Подобные явления были описаны ранее, когда в клетках ингибировали процесс аутофагии», — отмечает Денис Никишин, доцент кафедры эмбриологии биологического факультета МГУ. Примечательно, что отсутствие TERPприводит к активации аутофагии в клетках человека, а увеличение эффективности синтеза TERP в мышах ингибирует этот процесс.
Изучение компонентов теломеразы и их влияния на клеточную пролиферацию является важной частью понимания клеточной биологии, а также механизмов, лежащих в основе как долголетия, так и развития онкологических процессов. По мере того, как ученые раскрывают молекулярные механизмы действия компонентов теломеразы, открываются новые терапевтические возможности, которые могут предложить пути решения для серьезных проблем со здоровьем, связанных с процессами старения, репродукции и онкологии.